定-1修-创新工程进展快报第101期-中国医学科学院医药生物技术研究所李珂团队发现三阴性乳腺癌治疗新靶点-w.docx

中国医学科学院医药生物技术研究所发现基底样乳腺癌治疗 新靶点 2021 年 3 月 24 日，中国医学科学院医药生物技术研究所、 药物研究所等合作单位在 Science Translational Medicine 封 面发表了“Faciogenital Dysplasia 5 supports cancer stem cell traits in basal-like breast cancer by enhancing EGFR stability”的论文。研究报道了 FGD5（Rho 鸟苷酸交换因 子家族成员，Faciogenital Dysplasia 5）通过加强 EGFR(表皮 生长因子受体，Epidermal growth factor receptor)的蛋白稳 定性维持基底样乳腺癌（Basal like breast cancer, BLBC）的 干细胞样性状，从而促进 BLBC 的发病、疾病进展和治疗抵抗。 大多数基底样乳腺癌 （BLBC）是三阴性乳腺癌(TNBC)， 而 TNBC 由于复发率高且缺乏针对性治疗方法， 预后较其他乳腺癌亚型差。 之前的研究表明，EGFR 信号通路在 TNBC 细胞中异常活化，虽然 敲除 EGFR 能抑制 TNBC 细胞生长及其侵袭特性，但 EGFR 靶向抑 制剂（吉非替尼、拉帕替尼）在 TNBC 患者中的临床治疗效果并 不理想；而 EGFR 的表达上调与其基因拷贝数增加无直接关联， 提示 EGFR 的高表达可能与其蛋白降解调节异常相关，因此探究 EGFR 的稳定性调控机制具有较好的研究前景和重要的研究意义。 早期研究表明，FGD5 可能是乳腺癌新的预后指标，提示其可能 与乳腺癌发病及进展存在密切联系。 我们的研究团队发现 FGD5 在 BLBC 组织样本中高表达，且与 其不良预后呈正相关。敲除 FGD5 可抑制 BLBC 细胞的干细胞样性 状、侵袭能力及增殖活性，同时增加化疗药物的敏感性。使用三 转基因小鼠模型（Fgd5K14;loxpWnt），进一步发现乳腺上皮特异性 敲除 Fgd5 降低 BLBC 小鼠模型肿瘤发生率，延长该模型小鼠生存 周期（图 1），且降低乳腺上皮干细胞的数量和功能。以上结果 表明 FGD5 通过维持肿瘤起始细胞（TICs）的数量以及成瘤能力 从而参与 BLBC 发病和疾病进程。基于以上研究，我们的团队进 一步发现 BLBC 中高表达的 FGD5 通过与 EGFR 相互作用并抑制 EGFR 的泛素化降解，从而促进 BLBC 细胞增殖活性、侵袭能力和 自我更新能力。 之后我们的研究团队筛选到一种可以破坏 FGD5-EGFR 相互 作用的先导物多肽 PER3。在动物实验中，先导物多肽 PER3 显示 出比常规化疗更好的抑制 BLBC 疾病进展的药效活性。本项研究 显示，先导物通过阻断 FGD5 与 EGFR 相互作用来降低 EGFR 的蛋 白稳定性，具有较好的抑制 BLBC 发生和发展的成药前景。 图 1. A model of the mechanism of FGD5 in BLBC cells with or without FGD5 deletion. 本项研究不但首次证明 FGD5 是维持肿瘤起始细胞活性的关 键分子，提示其可以作为 BLBC 亚型乳腺癌的潜在治疗靶点；而 且提示进一步研发靶向阻断 FGD5 与 EGFR 二者相互作用的先导物 多肽可以为基底样乳腺癌（BLBC）的治疗提供新策略。 本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程 （2016-I2M-1-007;2016-I2M-1-011;2016-I2M-3-008）等项目的 资助。中国医学科学院胡卓伟研究员、李珂副研究员和花芳研究 员为论文共同通讯作者，李珂副研究员、博士研究生张婷婷和硕 士研究生赵晨曦为论文的共同第一作者。 论 文 链 接 https://stm.sciencemag.org/content/13/586/eabb2914 ：